Клиническая фармакология

Клиническая фармакология - наука, занимающаяся изучением лекарств в применении к человеку (ВООЗ, 1971) Состоит из 2 частей: фармакология терапевтическая оценка (определение клинической ценности лекарства и способа его наиболее оптимального применения).

Фармакология включает 2 раздела: Фармакодинамика - изучает биохимические и физиологические эффекты лекарств и механизм их действия на организм Фармакокинетика - динамика коцентрации лекарства и продуктов его метаболизма после введения препарата в организм (изучение всасывания, распределения, метаболизма, экскреции лекарств)

Фармакокинетика Лекарство проходит 2 фазы: фармацевтическую (высвобождение из лекарственной формы) фазу фармакокинетическая фаза: абсорбция распределение метаболизм экскреция лекарства

Основные фармакокинетические параметры Абсорбция - поступление вещества из места введения через клеточные мембраны (путем диффузии, фильтрации или активным транспортом) в системное кровообращение. Факторы, влияющие на абсорбцию: характер кинетики и особенности лекарствен-ной формы препарата поверхность абсорбции и способ введения присутствие в ЖКТ других препаратов или пищи моторика ЖКТ

Способы введения лекарства Внутривенный подкожный внутримышечный прием внутрь сублингвальный буккальный ингаляционный трансдермальный ректальный способ

Абсорбция а) Скорость абсорбции = константа V абс. х оставшееся кол-во, подлежащее абсорбции б) Кол-во абсорбиров.в-ва = биодоступность х дозу.

Клиническое значение основных фармакокинетических параметров Период полувыведения - время, за которое концентрация вещества уменьшается наполовину - Для определения промежутка времени, необходимого дляподбора режима дозирования и определения интервала между дозами (Т1/2 = 0,693/k). Объем распределения - для подбора нагрузочной дозы

Фармакокинетические параметры Клиренс - количественная характеристика выведения препарата (по формуле) - для побора поддерживающей дозы Равновесная концентрация - конц-ция, достигнутая при состоянии, когда в каждом интервале между приемом очередных доз количество всасывающегося ЛС = кол-ву элиминированного. При равновесной концентрации развивается полный клинический эффект.

Время наступления максимальной концентрации - для прогнозирования времени развития максимального фармакологического эффекта ЛС. Биодоступность - доля введенной дозы вещества, которое поступило в системный кровоток. Служит для подбора дозы ЛС

Распределение: а) количество вещества в организме; б) концентрация (С) свободного вещества в плазме крови Элиминация: Vэлим.= клиренс х С плазм.

Фармакокинетические параметры (продолжение) Vпочечной экскреции = почечный клиренс х С в плазме V метаболизма = метаболический клиренс х С в плазме Vэлиминации = константа V элиминации х количество в организме= почечный клиренс х С в плазме

Основные пути выведение лекарства С мочой (клубочковая фильтрация, активная канальцевая секреция) - большинство Л в не связанной с белками форме; На почечный клиренс влияют:функциональное состояние почек, возраст больного, взаимодействие с др. ЛС; С желчью (активный транспорт, пассивная диффузия, пиноцитоз) - пенициллины, тетрациклины стрептомицин, дигитоксин и др.

Основные пути выведение лекарства через кишечник (пассивная диффузия, желчная секреция без реабсорбции) - докси-циклин, ионизированные органические к-ты Со слюной (пассивная диффузия, активный транспорт) - пенициллины, сульфаниламиды, салицилаты, бензодиазепины, тиамин, этанол; через легкие (пассивная диффузия) - ингаляционные общие анестетики, йодиды, камфора, этанол, эфирные масла;

Пути выведения лекарств из организма (продолжение) с потом (пассивная диффузия) - некоторые сульфаниламиды, тиамин с молоком (пассивная диффузия, активный транмпорт) - антибиотики (пенициллины, цефалоспорины - до 20 %), антикоагулянты и др.

Фармакодинамика Фармакодинамика - (pharmacia - (лат.) - "относящийся к лекарств. средствам" + dynamikos (греч.) - имеющий силу, действующий) - раздел фармакологии изучающий механизм действия конкрет-ных лекарств на организм с точки зрения полезных и нежелательных сдвигов в его работе, т.е. совокупность эффектов, вызванных в организме

Виды взаимодействия лекарственных веществ с биосубстратом. 1. Рецепторы: мембранные и внутриклеточные 2. Нерецепторные молекулы-мишени: а). Цитоплазматические ионные каналы б).Неспецифические белки и липиды цитоплазмати-ческой мембраны в).Иммуноглобулиновые молекулы-мишени г). Ферменты д). Неорганическое соединения (соляная кислота, металлы и др.); е). Чужеродные молекулы-мишени (структуры микробной клетки)

Реакции при введении ЛС Ожидаемые фармакологический ответ Гиперреактивность - повышенная чувствительность организма к вводимому ЛС; Толерантность - снижение чувствительности к применяемому ЛС; Идиосинкразия - индивидуальная чрезмерная чувствительность (непереносимость) к данному ЛС. Тахифилаксия - быстро развивающаяся толерантность. ВЫДЕЛЯЮТ: латентный период действия, время максимального действия, периоды удержания эффекта и последействия.

Скорость наступления эффекта зависит от: скорости, способа введения и дозы ЛС, вступающего во взаимодействие с рецептором. Состояния функциональных систем, скорость и последовательность включения звеньев реакций, определяющих желаемый эффект. Взаимодействие ЛС.

Минимальная терапевтическая концентрация ЛС - величина концентрации ЛС в крови, вызывающая эффект, равный 50 % максимального; Терапевтический диапазон - интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочного действия; Терапевтическая широта - отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижней границе, промежуточное значение терапевтического диапазона - средняя терапевтическая концентрация.

. Побочные реакции -вредные, опасные для организма реакции, развивающиеся при приеме ЛС в дозах, используемых у человека для профилактики, диагностики и/или лечения заболеваний, а также для коррекции и модификации физиологических функций (ВОЗ) Частота 18-40 %, из них обращаются к врачу 4-6 % (0,3-5 % госпитализируются, в т.ч. 3 % - в ОРИТ).

Побочные реакции Зависят от индивидуальных особенностей пациента, пола и возраста, тяжести основного и сопутствующего заболеваний, фармакодинамических и ф-кинетических характеристик ЛС, его дозы, длительности применения, пути введения, а также лекарственных взаимодействий. Нерациональное и необоснованное применения комбинаций ЛС (в 13-14 % оправдано, в 23 % - сомнительно, в 63-64 % - нецелесообразно)

Побочные эффекты Группы риска: нарушение функции почек и печени; прием нескольких ЛС; пожилой возраст; беременность

Классификация побочных эффектов По прогнозируемости: прогнозируемые и непрогнози-руемые; По характеру возникновения: прямые и опосредованные; По локализации проявлений: местные и системные; По течению: острые - в первые 60 мин после приема ЛС; подострые - через 1-24 часа (аллергические васкулиты, диарея); латентные - через 2 суток. По тяжести: легкая степень, средней степени тяжести, тяжелая степень.

Классификация побочных эффектов Клиническая классификация: общие реакции (отек Квинке, АШ); поражения кожи и слизистых (синдром Лайелла) поражение органов дыхания (бронхиальная астма, пневмония, отек легких) поражения сердца (нарушения проводимости, токсический миокардит)

Классификация побочных эффектов Клиническая классификация: Тип А- прогнозируемые эффекты: первично токсические реакции или передозировка (парацетамол - печеночная недостаточность) собственно побочные эффекты (седативный эффект антигистаминных) вторичные - дисбактериоз при антибакт. Терапии) лекарственное взаимодействие (токсическое действие теофиллина с эритромицином)

Классификация побочных эффектов Тип В- непрогнозируемые эффекты: индивидуальная непереносимость (шум в ушах при приеме аспирина) идиосинкразия (гемолитическая анемия при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при приеме антиоксидантов) гиперчувствительность, или аллергия (анафилаксия при приеме антибиотиков) псевдоаллергические реакции -не имеющие иммунного характера (на введение рентгенконтрастных веществ)

Классификация побочных эффектов Тип С - реакции при длительном применении ЛС (нефропатия при приеме анальгина) Тип D - отсроченные эффекты (тератогеннность, канцерогенность) Тип Е - непредсказуемая неэффективность лечения

Лечение побочных эффектов Отменить препарат или снизить дозу провести десенсибилизация симптоматическая терапия Для уменьшения риска развития ПД учет: принадлежность к фармакологической группе, что определяет возможные фармакологические эффекты; Возраст, антропометрические характеристики; Функциональное состояние органов и систем Сопутствующие заболевания Образ жизни, характер питания, вредные привычки

4 фазы клинических испытаний 1 - изучение на 20-50 здоровых или больных (в зависимости от особенностей препарата и его безопасности) ф-кокинетики, ф-динамики и если возможно, то переносимости, эффективности и безопасности; 2 - на 60-300 больных с изучением ф-кокинетики, ф-динамики, ОПРЕДЕЛЕНИЕМ ЭФФЕКТИВНЫХ И БЕЗОПАСНЫХ ДОЗ; 3 -рандомизируемые контролируемые испытания на 250-1000 больных и более - ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВ-НОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ НОВОГО ПРЕПАРАТА (гирулог, лозартан) в диапазоне предлагаемых доз в сравнении с др. ЛС.

4 -изучение препарата после регистрации и поступления в аптеки на 2000 - 10 000 больных и более с целью наблюдения за безопасностью и эффективностью в сравнении с др. ЛС.

Двойной слепой метод Открытое исследование

Мета-анализ - метод статистического анализа, в ходе которого ОБЪЕДИНЯЮТСЯ РЕЗУЛЬТАТЫ НЕСКОЛЬКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ, а итоговая оценка представлена в виде одного взвешенного показателя (при этом больший вес присваивают более крупным исследованиям или исследованиям более высокого методологического качества)